中山醫學大學醫學研究所

蔡菁華教授 研究室簡介

指導教授：蔡菁華 (專任教授)
最高學歷：美國馬里蘭大學分子生物暨細胞生物學博士（PhD）

經歷:       1. 美國霍普金斯大學 博士後研究員美國霍普金斯大學 副研究員

2. 美國霍普金斯大學 副研究員

                3. 中山醫學大學 醫學分子毒理學研究所 助理教授

        4. 中山醫學大學 醫學研究所 副教授

E-mail: jinghuat@csmu.edu.tw

研究大樓七樓708室04-36097822
 

研究室簡介：
    過去對於癌症的研究多集中在腫瘤本身，因此除了手術摘除腫瘤治外，傳統的治療是以化學治療為主抑制癌細胞的增生，或是以標靶治療阻斷癌細胞表現之特殊的生存路徑。然而，經過幾十年的努力，癌症的死亡率仍然高居於我們國人的十大死因之首。早在1889年Stephen Paget就提出”種子與土壤的假說”來解釋腫瘤轉移的現象。種子就是擴散的癌細胞，必須有適當的土壤才會萌芽、生長。這個假說經過一百多年之後重新被醫學界提出來討論，主因是近年來的研究顯示，腫瘤的生存與發展與周圍微環境(土壤)中的其他細胞(如纖維細胞、內皮細胞、免疫細胞)及、結締組織及細胞外基質等有很密切的關係。腫瘤與周圍的非癌細胞之間可透過不同細胞分泌出來的物質，或細胞表面的膜蛋白進行溝通。這些溝通，對於腫瘤的形成與發展有的是正面的，有的是負面的。因此，當我們明確的瞭解腫瘤微環境的活動對於腫瘤的作用，我們可以針對癌細胞與周圍環境的溝通管道，研發新的治療方針，改善腫瘤的微環境，降低腫瘤的惡化程度及轉移能力。

        為了研究腫瘤微環境，我們實驗室以一位女性肺腺癌病人的正常肺組織及肺癌組織進行精簡雜交反應，建立了兩個精簡雜交基因庫-分別含有抑癌基因及致癌基因的基因庫。由於我們對於腫瘤微環境的興趣，我們選擇了分泌型蛋白及膜蛋白的基因進行研究。

1. 本實驗室的研究主題包含：

1. Slit2蛋白(抑癌蛋白): Slit2是一個分泌型蛋白，具有抑制神經軸突的移動、白血球的趨化作用，與肌肉的形成及肺臟、腎臟的發育有關係。我們實驗室發現Slit2具有兩個剪接變異型的表現: Slit2-WT及Slit2-DE15。Slit2-DE15可以抑制肺癌細胞的生長及侵犯能力，但是Slit2-WT卻只能抑制侵犯能力。我們發現肺癌病人的正常肺組織表現的主要是Slit2-WT，而高比例的氣胸病人有表現較高的Slit2-DE15。因此，我們想了解不同的剪接變異型是否與肺癌的發生有關，是否可以促進Slit2-DE15的表現來抑制肺癌細胞的生長及轉移。除此之外，我們也發現Slit2-WT及Slit2-DE15對於血管的正常化有不同的功能。Slit2-WT及Slit2-DE15都具有抑制肺癌所誘導的血管通透性，但是只有Slit2-DE15具有讓血管正常化的能力。最近的研究顯示，腫瘤附近的血管正常化可以增加化療藥物及放射線治療的療效。我們的研究顯示Slit2-DE15不僅可抑制肺癌細胞的生長、侵犯並可以抑制血管的通透性及增加血管的正常化，因此Slit2具有潛力發展成為抗肺癌的生物藥物。

我們更進一步的從Slit2的蛋白質中鑑定出了8個胺基酸的胜肽具有抑制肺癌細胞的生長及侵襲能力、抑制小鼠體內腫瘤的生長及轉移能力、並可以降低化療藥物順鉑的毒性。我們致力於修飾這個胜肽，並研究這個胜肽是透過什麼受體及訊息傳遞路徑抑制癌細胞的生長及侵犯能力。肺癌存活率低是因為癌細胞早期的轉移率高，由於此胜肽可以同時抑制癌細胞的生長及侵襲能力，我們希望能將此胜肽發展成為安全的支持性療法的抗癌藥物，讓肺癌成為一種可以有效控制的慢性疾病。

2. OPN (致癌蛋白): OPN也是分泌型蛋白，在免疫調節上扮演著重要的腳色。在許多的癌症中OPN有過度表現的現象，當血液中OPN的濃度高時，肺癌病人的預後不好。OPN也有三種剪接變異性的表現- OPN-a, OPN-b及OPN-c。我們發現OPN-a在肺癌組織及肺癌細胞中表現最高，但是OPN-a並不是向過去的報告顯示只會促進肺癌細胞的生長及侵犯。我們發現OPN-a在濃度低時會透過integrin b3的受體抑制細胞的生長，但是如果integrin b3受體表現低時，OPN-a就會結合到另一個受體-CD44，而促進細胞的生長。因此，肺癌細胞的生長就會受到環境中OPN-a的濃度及肺癌細胞株表面所表現之integrin b3 及CD44受體的調控。我們的研究對於發展OPN, integrin b3相關的標靶治療提出很重要的訊息。由於，目前有許多藥物是針對integrin beta family進行抑制，但是對於OPN濃度高的病人，抑制integrin b3可能會促進細胞的生長，而是應該考慮同時抑制OPN及CD44較佳。除此之外，我們也想要了解OPN對於腫瘤微環境中的其他非癌細胞有何影響，以及什麼機制讓OPN在癌細胞中會高度表現。這些問題的瞭解將有助於我們發展對抗肺癌的新方針。

2. 本研究室的研究模式:

1. 以分子生物學為基礎，進行基因突變。分子生物研究是我們實驗室一個基本及重要的訓練。學生學習如何將感興趣的基因構築出來、進行基因突變，學習如何檢測基因的表現等相關問題。
2. 以體外細胞實驗分析突變基因的功能。將所構築的基因轉殖至細胞株中，分析基因的功能、訊息傳遞路徑及突變基因對功能有何影響。
3. 以動物實驗證明細胞實驗所觀察的抑癌功能。在體外細胞實驗得到顯著的抑制肺癌細胞生長、侵犯或影響血管新生的作用之後，我們會進入動物實驗或雞胚胎實驗證實細胞實驗的結果。

3. 研發成果：

1. 論文發表

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Chang JT, Milligan S, Li Y, Chew CE, Wiggs J, Copeland NG, Jenkins NA, Campochiaro PA, Hyde D, Zack DJ.  “Mammalian homolog of Drosophila retinal degeneration B rescues the mutant fly phenotype” 1997, J. Neuroscience.  17 (15):5881-5890.

Swanson D., Chang JT, Campochiaro PA, Zack DJ, and Valle D. “Mammalian orthologs of C. elegans unc-119 highly expressed in photoreceptors” 1998, Invest Ophthalmol Vis Sci. 39(11):2085-94.

Chang JT, Esumi N, Moore K, Li Y, Zhang S, Chew C, Goodman B, Ratter A, Moody S, Stetten G, Campochiaro PA, and Zack DJ.  “Cloning and characterization of a secreted frizzled-related protein that is expressed by the retinal pigment epithelium” 1999, Human Mol. Genet. 8(4):575-583.

Mathura JR, Jafari N, Chang JT, Hackett SF, Wahlin KJ, Della NG, Odamoto N, Zack DJ, and Campochiaro PA.  “Bone morphogenetic proteins-2 and –4: negative growth regulators in adult retinal pigmented epithelium” 2000, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41(2):592-600.

Shimura M, Yuan Y, Chang JT, Zhang S, Campochiaro PA, Zack DJ, Hughes BA. “Expression and permeation properties of the K(+) channel Kir7.1 in the retinal pigment epithelium” 2001, J Physiol 531(Pt 2):329-346

Yan W, Jang G-F, Haeseleer F, Esumi N, Chang JT, Kerrigan M, Champochiaro M, Campochiaro PA, Plalczewski K, and Zack DJ.  “ Cloning and characterization of a human b,b-carotene-15. 15’-dioxygenase that is highly expressed in the retinal pigment epithelium” 2001, Genomics 72(2):193-202.  

S. Sharma, Chang JT, N.G. Della, P.A. Campochiaro, D.J. Zack  “Identification of novel bovine RPE and retinal genes by subtractive hybridization”  Molecular Vision (2002) 8:251-258.

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2. 計畫中總表

編號	西元年	教師姓名	計畫名稱	計畫內擔任之工作	起迄年月	補助或委託機構	補助金額
1.	2018	蔡菁華	鑑定具有抗肺癌的短鏈胜肽之受體及訊息傳遞路徑	主持人	2018/08/01~ 2019/07/31	科技部	940,000
2.	2017	蔡菁華	發展具有抗肺癌的短鏈胜肽並鑑定其作用的受體及訊息傳遞路徑	主持人	2017/08/01 ～ 2018/07/31	科技部	1,555,000
3.	2016	蔡菁華	發展具有抑制肺癌細胞侵犯及生長的短鏈胜肽並鑑定其作用的受體	主持人	2016/08/01 ～ 2017/07/31	科技部	960,000
4.	2016	蔡菁華	Peptide drug against lung cancer	主持人	2015/8/1~2016/2/28	科技部 SPARK	415,400
5.	2015	蔡菁華	Peptide drug against lung cancer	主持人	2015/8/1~2016/7/31	科技部 SPARK	971,482
6.	2014	蔡菁華	Gallic acid 對腫瘤微環境中Slit2-Exon15剪接變異型表現的影響	主持人	2013/8/1~2015/7/31	科技部	989,000
7.	2013	蔡菁華	Gallic acid 對腫瘤微環境中Slit2-Exon15剪接變異型表現的影響	主持人	2013/8/1~2015/7/31	科技部	966,000
8.	2012	蔡菁華	Analysis of the expression of CX3CL1 and its correlation with prognosis in lung cancer	主持人	2012/8/1~2013/7/31	院際合作	500,000
9.	2011	蔡菁華	探討LC001中藥對於肺癌細胞生長及侵犯能力的影響及對於血管內皮細胞形成體外微管束的影響	主持人	2011/4/15~2012/4/14	產學合作	2,100,000
10.	2010	蔡菁華	不同剪接變異型的Osteopontin 對肺癌細胞生長的影響	主持人	2010/8/1~2011/7/31	院際計畫	700,000
11.	2009	蔡菁華	Study the signaling pathway of slit2 involved in lung cancer cell growth and invasion (II)	主持人	2009/8/1~2010/7/31	國科會	3,040,000
12.	2008	蔡菁華	Study the signaling pathway of slit2 involved in lung cancer cell growth and invasion (I)	主持人	2008/8/1~2009/7/31	國科會	3,040,000
13.	2007	蔡菁華	探討Slit2基因在肺腺癌中扮演的角色及訊息傳遞路徑 (II)	主持人	2006/8/1~2008/7/31	國科會	3,340,000

3. 研究室開發研究成果

胜肽藥物申請台灣專利，及PCT (Patent Cooperation Treaty,國際專利合作條約)的申請，做國際優先權的保護。

4. 實驗室成員：

1. 博士班：廖振毅
2. 碩士班：程聖雯
3. 研究助理: 吳廷建
4. 大學部學生: 錢柏融(醫技系三年級)、葉巧翎(醫技系二年級)、陳彥霖(醫技系二年級)

5. 所指導的畢業生：約23人：

1. 博士班的畢業生：3
2. 碩士班的畢業生：20

6. 聯絡方式：蔡菁華副教授：研究大樓七樓708室04-24730022分機11695  E-mail：jinghuat@csmu.edu.tw